Ulcera gastrica nel cane e nel gatto

Per ulcera gastrica si intende una soluzione di continuo della mucosa gastrica che può  interessare anche gli strati profondi come sottomucosa e muscolare fino ad evolvere a perforazione della sierosa e conseguente peritonite.
Le ulcere gastriche si formano in conseguenza di un insulto diretto a livello mucosale causato dall’acido e dalla pepsina in un contesto in cui la mucosa gastrica non è  in grado di proteggersi adeguatamente e di sostituire le cellule danneggiate. Anche un fatto traumatico diretto  può causare un’ulcerazione in cui però la fisiopatologia è di natura meccanica. Dal punto di vista istopatologico e microanatomico se l’insulto  è lieve e superficiale causa normalmente solo emorragia  ed  erosione, mentre si parla propriamente di ulcera  nel caso in cui il danno coinvolga almeno lo strato della muscolaris mucosae ed eventualmente gli strati più profondi.

La prevalenza dell’ulcera gastrica nel cane e nel gatto non è nota ed è considerata un’evenienza  rara rispetto alla frequenza della medesima patologia nell’uomo. Tuttavia è presumibile che molti pazienti che presentano vomito ed ematemesi e che rispondono alla terapia medica sintomatica  possano  presentare  ulcerazione gastrica.

Lo stomaco possiede alcuni meccanismi di protezione quali la microcircolazione a livello mucosale, il turnover epiteliale, il muco gastrico e le prostaglandine, meccanismi che si possono riassumere con il termine di barriera mucosale  gastrica. Il turnover epiteliale è molto rapido (in 2 o 3 giorni l’intera superficie della mucosa gastrica viene sostituita), ma necessita di un’abbondante microcircolazione per assicurare il trasporto di sostanze nutritive e di ossigeno e la rimozione degli ioni idrogeno. Il muco gastrico è invece un gel viscoso a base di glicoproteine (5%) e di acqua (95%) che aderisce saldamente alla mucosa garantendone una protezione fisica dagli enzimi digestivi. Inoltre, la secrezione attiva di bicarbonato contribuisce ulteriormente alla formazione di un gradiente di pH a livello della superficie cellulare mucosale in grado di neutralizzare i succhi gastrici. Le prostaglandine che derivano dall’acido arachidonico esercitano un fondamentale  ruolo di protezione attiva poiché aumentano la secrezione di bicarbonato e muco, mantengono il flusso sanguigno locale causando vasodilatazione e inibiscono la secrezione acida.  Qualsiasi fattore che interferisce con  il fisiologico funzionamento della  barriera mucosale  può contribuire alla formazione di un’erosione mucosale o di un’ulcera.

Le ulcere vengono definite peptiche quando l’esposizione ai succhi gastrici ed alla pepsina  provoca il danno mucosale.  Questo tipo di ulcera è associata  a numerose cause tra cui somministrazione di farmaci (FANS, corticosteroidi), malattie metaboliche (epatopatie, insufficienza renale), malattie infiltrative (tumori, IBD), iperacidità gastrica (gastrinoma, APUDoma, raramente mastocitoma), sostanze chimiche, CID, corpi estranei, ipovolemia, pancreatite, shock settico.

L’esposizione a FANS  causa danno mucosale soprattutto quando è associata alla somministrazione di steroidi. I FANS bloccano l’azione delle prostaglandine attraverso meccanismi di inibizione di COX (ciclo-ossigenasi)-1 e COX-2. L’inibizione di COX-1 causa riduzione della secrezione di bicarbonato, della formazione di muco ed effetti vascolari locali. Inoltre, i FANS esercitano anche un’azione tossica diretta sulla mucosa gastrica (danno mitocondriale). Gli eicosanoidi prodotti dai COX-2 sono responsabili delle  reazioni infiammatorie e dolorifiche della mucosa gastrica, mentre quelli prodotti dai COX-1 sono fondamentalmente responsabili dei meccanismi protettivi. Tutti i FANS comunemente utilizzati, indipendentemente dalla loro COX-2-specificità, possono causare lesioni gastriche, sebbene ulcere vere e proprie si osservino raramente. Se a questa azione è associata quella dei corticosteroidi il verificarsi di erosioni ed ulcerazioni è maggiormente probabile_².

I corticosteroidi diminuiscono  la produzione  di eicosanoidi protettivi e conseguentemente la crescita delle cellule della mucosa gastrica, la produzione di muco, la secrezione di prostaglandine e aumentano la secrezione acida. Gli steroidi,  se  utilizzati in ionoterapia, sono raramente causa di ulcera, a meno che non vengano utilizzati dosaggi molto elevati o in concomitanza di fattori di rischio come l’ipotensione grave o la somministrazione di FANS. In associazione con i FANS, poiché ne potenziano gli effetti, possono essere ulcerogenici anche a dosaggi antiinfiammatori. Il desametasone sembra possedere i maggiori effetti ulcerogenici.

Uno dei principali fattori di rischio per la formazione di ulcere peptiche è la riduzione del flusso ematico locale causata da ipotensione. Questa condizione si   verifica principalmente  in corso di  shock, sepsi ed  ipovolemia.  In generale tutte le condizioni critiche  dovrebbero essere considerate a rischio di sviluppo ulcerazione gastrica, essendo quello gastroenterico l’apparato che nello shock subisce i maggiori effetti dell’ipotensione e della sepsi. Anche l’ipotensione prolungata in corso di anestesia per  interventi chirurgici può esitare in ulcera. Inoltre, in un articolo_¹ viene evidenziato che 19 su 25 pazienti con patologie acute del disco vertebrale presentano lesioni endoscopiche compatibili con erosione gastrica e che l’intervento chirurgico, con o senza somministrazione di corticosteroidi, ne accresce fortemente il rischio.

Il gastrinoma, seppur sia una patologia rara, tramite la secrezione  di gastrina e  l’iperacidità conseguente può indurre gravi ulcerazioni gastriche e duodenali.  Altri fattori di rischio, ma meno importanti, sono invece le malattie infiltrative gastrointestinali, malattie renali o epatiche, insufficienza cardiaca congestizia e ostruzione al deflusso gastrico. Nel cane, inoltre, l’adenocarcinoma gastrico si presenta normalmente sotto forma di ulcera a margini rilevati localizzata principalmente a livello dell’incisura angolare e del terzo distale dello stomaco. 

Nel gatto l’ulcera gastrica è una condizione infrequente ed in uno studio³ retrospettivo 14 su 33 gatti presentavano ulcerazione su base neoplastica  (principalmente linfomi ed adenocarcinomi).

SEGNI CLINICI
I segni clinici possono essere vaghi; il vomito cronico è probabilmente la manifestazione più rilevante, associato  o meno ad ematemesi.  Il sangue nel vomito  appare spesso digerito seppur sia possibile anche rilevare sangue  fresco, visto che lo stomaco di   cane, a differenza di quello umano, non secerne acido in continuazione. E’ possibile inoltre rilevare melena ed anemia quando la perdita ematica è rilevante. L’inappetenza, l’anoressia e l’algia addominale possono essere variabilmente presenti.

DIAGNOSI
Le analisi di laboratorio in corso di ulcera possono essere normali. Quando  sono presenti alterazioni, queste sono comunque aspecifiche.  La perdita ematica cronica può condurre ad anemia che generalmente risulta non rigenerativa e tipicamente da carenza di ferro, cioè microcitica ed ipocromica. Quando il vomito è molto intenso si possono verificare anche anomalie elettrolitiche.  Quando si sospetta una perdita ematica, che non esita in una melena macroscopica,  è possibile eseguire la ricerca del sangue occulto  nelle feci. I test possono essere di due tipi: test che contengono acido guaiaconico (ossidato dall’emoglobina, determina lo sviluppo  di un chinone blu) e il test con o-toluidina (contiene tetrametilbenzidina che, ossidata, porta  alla formazione di un composto blu). Quest’ultimo metodo si è dimostrato più sensibile ed associato ad un numero inferiore di falsi positivi. In ogni caso tutti questi test possono essere alterati dalla presenza di carne rossa nella dieta, quindi i  pazienti devono  seguire una dieta priva di carne per almeno 3 giorni prima del test.   

In alcuni casi, soprattutto quando l’ulcera è perforata o associata a patologie primarie, si rileva leucocitosi con o senza left shift.  Le radiografie addominali (Fig. 1) che dovrebbero essere sempre  eseguite  in corso di vomito, facendo parte del  work-up generale del paziente, molto spesso risultano normali, essendo l’aspetto radiografico dell’ulcera aspecifico.  Nel caso venga utilizzato il mezzo di contrasto è possibile individuare difetti di riempimento ed eventualmente perforazione. Nel caso in cui venga sospettata quest’ultima condizione è consigliabile utilizzare il mezzo di contrasto iodato. Anche l’esame con mezzo di contrasto dà generalmente indicazioni aspecifiche, che vanno confermate dall’esame ecografico o endoscopico.

L’esame ecografico può individuare regioni gastriche con edema parietale associato a riduzione della motilità e presenza di pattern liquido endoluminale. Può essere evidenziabile la presenza del cratere ulceroso come soluzione di continuo della porzione superficiale della parete, associata alla presenza di foci iperecoici con artefatti di riverberazione dovuti alla presenza di gas e coaguli sul fondo della lesione. In caso di perforazione l’esame può evidenziare segni riferibili a peritonite focale.

L’esame endoscopico (Figg. 2, 3 e 4), permettendo la visualizzazione diretta, la localizzazione ed il prelievo bioptico dell’ulcera, rappresenta la tecnica diagnostica più sensibile.  Nel caso di ulcere da causa nota e  di natura certamente benigna  come quelle indotte da farmaci, l’esame endoscopico non è necessario ed anzi andrebbe evitato perché, richiedendo un’anestesia totale, l’ipotensione associata all’anestesia potrebbe far peggiorare la condizione clinica. In tutti gli altri casi, se viene evidenziata un’ulcera durante l’endoscopia devono essere eseguiti prelievi bioptici, soprattutto a livello dei margini della lesione cercando di evitarne il centro necrotico. E’ consigliabile eseguire anche un’esplorazione ed un campionamento duodenale, soprattutto quando sono presenti erosioni diffuse a livello gastrico. In corso di gastrinoma la mucosa gastrica e duodenale presenta soffusioni emorragiche diffuse, edema, erosioni ed ulcerazione che si può facilmente perforare soprattutto a livello duodenale.

TERAPIA
Il trattamento dell’ulcera deve essere finalizzato all’eliminazione della causa predisponente o causale. Allo stesso tempo è  consigliabile  instaurare un’adeguata  terapia sintomatica basata sulla riduzione della secrezione gastrica  ed un’adeguata  terapia di supporto   a seconda delle condizioni cliniche del paziente. Nel caso in cui  la causa dell’ulcera sia riconducibile ad una condizione ipotensiva  e quindi  a riduzione del flusso ematico mucosale è necessario somministrare una fluidoterapia endovenosa. Quando è presente perdita ematica e quindi ematemesi o melena è possibile eseguire  una trasfusione di sangue, preferibilmente tipizzando prima il gruppo sanguigno. 

Il fondamento della terapia dell’ulcera è la riduzione della secrezione di acido gastrico. I farmaci più utilizzati sono gli antagonisti dei recettori H2 dell’istamina e gli  inibitori di pompa protonica. Gli antagonisti dei recettori H2 (H2-RA) agiscono attraverso un’inibizione competitiva dei recettori a livello delle cellule parietali. A questa categoria di farmaci appartengono la cimetidina, la ranitidina, la famotidina e la nizatidina. Solo i primi due sono registrati per l’utilizzo nel cane e la ranitidina è 5-10 volte più potente della cimetidina. Questi farmaci, oltre ad inibire la secrezione gastrica, favoriscono la secrezione luminale di bicarbonato e muco, inoltre accrescono  il flusso ematico della mucosa ed esercitano un’azione peristaltica a livello antro-duodenale. Uno studio recente indica però che la ranitidina (2 mg/kg EV q12h) non causa alcun incremento del pH gastrico rispetto alla somministrazione di soluzione salina; nello stesso studio invece la famotidina (0,5 mg/kg EV q12h) ha mostrato un’azione maggiore della soluzione  salina_⁴. In corso di ulcera è opinione abbastanza comune che gli H2-RA siano meno efficaci dei PPI, seppur non esistano  delle pubblicazioni specifiche sul tema. 

Gli inibitori di pompa protonica (PPI) inibiscono l’enzima H+/K+-ATPasi sulla membrana luminale della cellula parietale, bloccando quindi ogni secrezione acida indipendentemente dallo stimolo  neurogeno (gastrina-istamina-acetilcolina).  La loro azione è più potente rispetto agli anti H2 ed anche più duratura. Nell’arco di 3-5 giorni nell’uomo si verifica  una piena efficacia con totale riduzione della secrezione. Questo periodo nel cane  non sembra  necessario, infatti omeprazolo e pantoprazolo sono efficaci nel giro di due giorni. Tutti i PPI disponibili in commercio (omeprazolo, lansoprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo e rabeprazolo) sono ugualmente efficaci e sicuri e nel breve  periodo possiedono minimi effetti collaterali nel cane. Nell’uomo, nel lungo periodo  l’utilizzo di inibitori di pompa è stato correlato all’insorgenza di gastropatia ipertrofica con iperplasia delle cellule parietali, in quanto queste sono  sovrastimolate  dal pH basico. Inoltre è intuibile come  la prolungata assenza di pH acido possa agevolare il passaggio nel duodeno di agenti tossici o infettivi  altrimenti  inibiti dall’ambiente gastrico. Per questo motivo nell’uomo la sovracrescita batterica a livello enterico è stata correlata alla somministrazione di inibitori di pompa. 

Il misoprostolo, essendo un analogo sintetico delle prostaglandine, è indicato nella prevenzione delle ulcere peptiche causate dalla somministrazione di FANS. Non è invece indicato nella terapia delle ulcere da FANS poiché la sua capacità di ridurre la secrezione acida gastrica è minima rispetto ai PPI e agli H2-RA. L’utilizzo di questi farmaci andrebbe evitato  negli animali in gravidanza.

Quando si ha la certezza della presenza dell’ulcera la mucosa deve essere protetta con la somministrazione di sucralfato. Quest’ultimo è un sale basico di un disaccaride solfato con numerosi gruppi di idrossido di alluminio che si dissocia dopo l’ingestione orale in saccarosio 8-solfato e idrossido di alluminio, che tampona gli idrogenioni. Il sucralfato fornisce non solo una barriera fisica nei confronti di acidi e pepsina, ma stimola anche la secrezione di prostaglandine endogene svolgendo quindi un’azione citoprotettiva. L’assorbimento sistemico è minimo e ben tollerato.  Il sucralfato è attivo a pH acido e neutro, quindi è possibile utilizzarlo  in concomitanza di farmaci antisecretori.  Il sucralfato però può interferire con l’assorbimento degli altri farmaci e quindi la sua  somministrazione va  distanziata  di almeno due ore.  

In corso di ulcera è consigliabile anche la somministrazione di antibiotici, quando c’è il rischio di perforazione e peritonite. Seppur non sia stata documentata l’associazione tra ulcera e presenza di Helicobacter, nel caso il microrganismo venga massivamente riscontrato a livello dell’ulcera  è opportuna la sua eradicazione.

Nel caso il paziente manifesti vomito è importante la sua inibizione con farmaci antiemetici; quindi è consigliabile l’utilizzo di inibitori NK1 (maropitant), metoclopramide o   ondansetron.

Bibliografia

1. Neiger R, Gaschen F, Jaggy A. Gastric mucosal lesions in dogs with acute intervertebral disc disease: characterization and effects of omeprazole or misoprostol   J Vet Intern Med. 2000 Jan-Feb;14(1):33-6
2. Lascelles BDX et al: Gastrointestinal tract perforation in dogs treated with a selective cyclooxygenase-2 inhibitor: 29 cases (2002-2003). JAVMA 227: 1112, 2005
3.  Liptak JM, Hunt GB, Barrs VR, Foster SF, Tisdall PL, O'Brien CR, Malik R. Gastroduodenal ulceration in cats: eight cases and a review of the literature. J Feline Med Surg. 2002 Mar;4(1):27-42. Review
4. Bersenas AME et al: Effects of ranitidine, famotidine, pantoprazole and omeprazole on intragastric pH in dogs. AJVR, 66:425, 2005